Артериальная гипертония, курение, почки – что общего?

Одной из причин инвалидизации и смертности при артериальной гипертонии является поражение почек как органа-мишени. Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний. Несмотря на имеющиеся достижения в ее диагностике и лечении, она все еще уносит здоровье и жизнь людей.

Результаты исследования ИРИС

И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова от имени исследователей ИРИС
РКНПК Росмедтехнологий, Москва

Существует тесная взаимосвязь между артриальной гипертонией и функциональным состоянием почек. Важнейшим патогенетическим механизмом артериальной гипертонии является недостаточное выведение натрия и воды почками. В то же время поражение почек вследствие артериальной гипертонии приводит к развитию первичного гипертонического нефроангиосклероза.

Структурные изменения в почках, характерные для нефроангиосклероза, заключаются в развитии фиброза паренхимы, поражении сосудов (преимущественно прегломерулярных мелких артерий и артериол) в виде их гиалиноза, фиброплазии интимы, утолщения медии.

В поздней стадии клубочки склерозируются, канальцы атрофируются, почки уменьшаются в размерах, развивается терминальная хроническая почечная недостаточность (ХПН), требующая проведение гемодиализа или пересадки почки.

Гипертонический нефроангиосклероз является второй по частоте встречаемости причиной развития ХПН после диабетической нефропатии. Для оценки функционального состояния почек в клинической практике чаще всего применяется определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В настоящее время для выявления нефропатии (любого генеза) используется определение альбумина в моче. Нефропатия диагностируется при наличии минимальной микроальбуминурии (МАУ) от 30 до 300 мг/сут, исключенном почечном генезе АГ и, что более важно, при нормальной функции почек [1–3]. Экскреция альбумина более 300 мг/сут расценивается как протеинурия.

Риск развития поражения почек при АГ с явными клиническими проявлениями, такими как протеинурия и/или повышение уровня креатинина, зависит от многих факторов – возраста, расы, наследственности, величины артериального давления (АД), эффективности антиги пертензивной терапии, курения и т.д. Наиболее регулируемыми факторами риска развития ХПН у больных АГ являются курение и величина АД.

Артериальная гипертония, курение, почки – что общего?

Курение и раньше связывали с развитием и прогрессированием патологии почек. Австралийские ученые доказали взаимосвязь между курением и некоторыми показателями нарушения функции почек, в частности снижением СКФ и альбуминурией у здоровых людей.

Причем, чем больше были продолжительность и интенсивность курения на протяжении всей жизни, тем меньше была СКФ и больше соотношение альбумин/креатинин в моче.

Был сделан вывод о том, что даже при отсутствии таких факторов риска ХПН, как АГ или сахарный диабет, курение оказывает значимое повреждающее воздействие на почки [4].

Влияние никотина на функцию почек опосредуется через повышение активности симпатической нервной системы (увеличение АД и частоты сердечных сокращений – ЧСС); увеличение почечного сосудистого сопротивления; развитие атеросклеротических изменений почечных артерий; пролиферацию гладкомышечных клеток, эндотелиоцитов и мезангиальных клеток; прямое токсическое действие на эндотелиоциты; оксидативный стресс; уменьшение образования NO; токсическое воздействие на клетки канальцев; усиление агрегации тромбоцитов и нарушение метаболизма липопротеинов и гликозаминогликанов.

При этом не надо забывать, что даже у здорового человека, выкурившего одну сигарету, происходит транзиторное повышение АД, которое наблюдается через 3–5 мин и продолжается минимум 15 мин, а при большом количестве выкуриваемых сигарет повышенное АД сохраняется значительно дольше.

У больных АГ величина и длительность повышения АД при курении намного больше и при этом значительно снижается эффективность антигипертензивной терапии.

Лечение больного с АГ и микроальбуминурией требует комплексного подхода. Обязательно используются немедикаментозные методы в виде отказа от курения, уменьшения потребления соли и борьбы с ожирением. Для достижения целевого уровня АД и уменьшения МАУ или протеинурии назначаются лекарственные препараты.

Каким же должен быть идеальный нефропротективный препарат? Он должен оказывать антигипертензивное и антипротеинурическое действие, быть метаболически нейтральным и хорошо переноситься. Сейчас препаратами выбора для больных АГ с поражением почек являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА). Они показаны всем больным с МАУ и протеинурией, начиная с АД, равного 130/85 мм рт. ст.

Применение ИАПФ и БРА снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, значительно удлиняет додиализный период, а у части пациентов полностью устраняет необходимость в нем. Если нет признаков ХПН, предпочтение отдается препаратам с преимущественно почечным путем выведения (лизиноприл, кандесартан). При снижении СКФ назначают препараты с печеночным путем выведения (телмисартан, фозиноприл). При лечении необходимо добиваться жесткого контроля АД<130/80 мм рт. ст. и уменьшения протеинурии или МАУ до величин, близких к нормальным.

Для достижения целевого уровня АД при поражениях почек часто требуется комбинированная терапия, поэтому к ИАПФ или БРА можно добавить диуретик (при нарушении азотовыделительной функции почек – петлевой диуретик) и/или антагонист кальция (дилтиазем, фелодипин, лерканидипин).

Цель исследования ИРИС (Ирумед® и Ирузид®: оценка антигипертензивной эффективности и органопротективных свойств в лечении больных АГ): изучить антигипертензивную эффективность и влияние на функцию почек терапии ИАПФ лизиноприлом (Ирумед®, «Belupo», Хорватия) и его фиксированной комбинацией с диуретиком гидрохлоротиазидом – ГХТ (Ирузид®, «Belupo», Хорватия) у больных АГ.

Материалы и методы

В исследование был включен 61 пациент с АГ. За время наблюдения выбыло 3 больных: 1 из-за развития побочного явления (сухой кашель) и 2 из-за недостаточного антигипертензивного эффекта терапии. Полностью завершили исследование 58 пациентов (27 мужчин и 31 женщина), 33–75 лет (55±11 лет), со средней длительностью АГ 12±5 лет. У 61% больных имела место АГ I и у 39% II степени тяжести согласно классификации ВНОК 2004 г. по уровню АД [5]. Исходно СКФ составила 99±34 (60–187) мл/мин, у 28% больных выявлена гиперфильтрация. МАУ выявлена у 72% больных, средний уровень МАУ составил 45±45 мг/сут (5–290 мг/сут). Через 2 нед «отмывочного» периода среднее по группе клиническое систолическое АД (САД) составило 151±9 мм рт. ст., клиническое диасто лическое АД (ДАД) 92±9 мм рт. ст., ЧСС – 74±9 уд/мин.

Критериями исключения были: вторичные формы АГ, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, стенокардия II–III функционального класса, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, функции печени и почек.

Дизайн исследования. Исследование было много центровым, открытым, последовательным. Длительность наблюдения составила 16–18 нед. Перед включением в исследование у всех больных собирали полный анамнез, проводили физикальное исследование, измеряли АД методом Короткова, после чего пациентам, соответствующим критериям включения и не имеющим критериев исключения, отменяли предшествующую антигипертензивную терапию (только для пациентов, регулярно принимающих антигипертензивные препараты). Через 2 нед «чистого фона» всем больным назначали лизиноприл в дозе 10 мг/сут однократно утром. Через 2 нед у больных, не достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст, а при наличии МАУ<130/80 мм рт. ст.), дозу изиноприла увеличивали в 2 раза (20 мг/сут). Если монотерапия лизиноприлом не позволяла достичь целевого уровня АД, то к лечению добавляли диуретик ГХТ в виде фиксированной комбинации с лизиноприлом (20/12,5 мг – Ирузид®) – 1 таблетка однократно утром – и назначали дополнительный визит через 2 нед, после чего оценивали эффективность комбинированной антигипертензивной терапии по АД клиническому АДкл.. При недостижении целевого уровня АД на фоне комбинированной терапии его суточную дозу увеличивали в 2 раза (40/25 мг лизиноприла и ГХТ соответственно). Таким образом, через 8 нед от начала лечения заканчивалась фаза титрования доз, и больные получали как монотерапию лизиноприлом в дозе 10 или 20 мг/сут, так и комбинированную терапию лизиноприлом и ГХТ в дозе 20/12,5 или 40/25 мг/сут. При отсутствии антигипертензивного эффекта (снижение САД и/или ДАД менее чем на 10% от исходного) на фоне комбинированной терапии лизиноприлом и ГХТ в дозе 40/25 мг/сут пациент выводился из исследования, и ему давались рекомендации по дальнейшему лечению. При достижении целевого уровня АД больные продолжали то лечение, на фоне которого оно было достигнуто, до полного завершения исследования. В случае выявления ускользания антигипертензивного эффекта терапии пациент переводился на следующую ступень.

Во время всех визитов контролировали АДкл., ЧСС, регистрировали жалобы пациентов, отмечали побочные эффекты и нежелательные явления, если таковые имелись. Биохимический анализ крови (К, Na, креатинин, глюкоза, АсАТ, АлАТ), пробу Реберга для расчета СКФ, определение уровня МАУ в суточной моче проводили исходно и через 16 нед лечения. Контрольное исследование анализа крови (К, Na, креатинин) и пробу Реберга проводили через 8 нед лечения. АДкл. определялось как среднее трех измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 10–15 мин отдыха, а также стоя, через 1 мин до приема препарата в день визита. За критерий эффективности антигипертензивной терапии по АДкл.. принимали снижение ДАДкл.. на 10% или на 10 мм рт. ст. и САДкл.. на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АДкл.. на фоне терапии считалось достижение АД<140/90 мм рт. ст. [6, 7].

Состояние функции почек как органа-мишени при АГ и ее динамику оценивали c помощью пробы Реберга с расчетом СКФ и определения МАУ в суточной моче. СКФ рас считывали методом Реберга–Тареева [(концентрация креат. мочи/концентрация креат. крови)?минутный диурез]. Нормальными значениями СКФ считали 80–120 мл/мин. СКФ>120 мл/мин расценивали как гиперфильтрацию. Для определения МАУ использовали спектрофотометрию на биохимическом анализаторе Express plus (Bayer). Минимальная определяемая концентрация альбумина при использовании данного метода была равна 0,9 мг/л. Суточную экскрецию альбумина рассчитывали
по формуле МАУ24=Са?Vпорц, где Са – концентрация альбумина в суточной моче (в мг/л), Vпорц – объем мочи за 24 ч. Критерием МАУ считали величину экскреции альбумина с мочой 20–300 мг/сут [2].

Статистический анализ проводили с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±std.

Результаты и обсуждение

На фоне монотерапии лизиноприлом в дозе 10–20 мг/сут в целом по группе через 4 нед терапии отмечалось достоверное снижение АД с 151±9/92±9 до 137±9/86±9 мм рт. ст. с ?=-14±7/-6±6 мм рт. ст., p<0,001). Нормализация АДкл. достигнута у 37% больных, в том числе у 55% по САДкл. и у 50% – по ДАДкл.. Следующий визит пациентов, достигших целевого уровня АД, происходил через 4 нед (8 нед после начала лечения). В дальнейшем речь пойдет только о больных, переведенных на комбинированную терапию лизиноприлом с ГХТ.

Пациенты, не достигшие целевого уровня АД на фоне монотерапии, исходно имели более высокий уровеньДАД (95±6 мм рт. ст. против 87±10 мм рт. ст.; p=0,01), креатинина (102±20 мкмоль/л против 83±12 мкмоль/л; p<0,001), МАУ (53±25 мг/сут против 33±19 мг/сут; p<0,05) и меньшую СКФ (87±25 мл/мин против 117±40 мл/мин; p=0,002). Также у них наблюдалось достоверно меньшее снижение АДкл. (?=-10±6/-5±4 против d=-21±10/-8±7,
p<0,05/0,001).

Пациентам, не достигшим целевого уровня АДкл. на фоне монотерапии лизиноприлом (n=38), к лечению добавляли 12,5 мг ГХТ в виде фиксированной комбинации (Ирузид®) и назначался дополнительный визит через 2 нед. С 4-й по 6-ю неделю лечения на фоне терапии фиксированной комбинацией лизиноприла и ГХТ в дозе 20/12,5 мг/сут целевого уровня АД достигли 74% пациентов этой группы, а остальным (n=10) дозы лизиноприла и ГХТ увеличили в 2 раза.

Исходно у больных, которым потребовалась комбинированная терапия, АД составило 153±9/95±6 мм рт. ст. Лечение лизиноприлом позволило снизить АД до 143±6/90±7 мм рт. ст. (?=-10±6/-5±4 мм рт. ст., p<0,05). Добавление тиазидного диуретика в виде перевода на фиксированную комбинацию лизиноприла с ГХТ в дозе 20–40/12,5–25 мг/сут позволило дополнительно уменьшить АД до 129±7/80±6 мм рт. ст. (?=-14±5/-10±3 мм рт. ст. p<0,01; рис. 1).

Рисунок 1. Динамика артериального давления на фоне терапии фиксированной комбинацией лизиноприла с ГХТ (n=36)

Нормализация АДкл. к 8-й неделе терапии была достигнута у 95% больных. Во время этого визита из исследования выбыли 2 пациента в связи с недостаточным антигипертензивным эффектом. Оставшиеся больные продолжили подобранное лечение. От 8 к 16-й неделе комбинированной терапии наблюдалась стабилизация антигипертензивного эффекта.

Достоверной динамики АДкл. выявлено не было (?=0,2±6/1±4 мм рт. ст.). В целом 16-недельная терапия привела к достоверному снижению АДкл. с 153±9/95±6 до 129±8/80±6 мм рт. ст. (?=-24±12/-15±7 мм рт. ст., p<0,001; см. рис. 1).

Достоверной динамики ЧСС не отмечено. Целевого уровня АДкл. достигли 35 пациентов из 36, принимавших фиксированную комбинацию лизиноприла с ГХТ. Снижение АД за 16 нед лечения у пациентов, достигших целевого уровня АД на фоне моно- и комбинированной терапии, было сопоставимым. Поскольку пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование, уровень креатинина крови у больных был в пределах нормальных значений 102±20 (64–140) мкмоль/л. СКФ варьировала от 60 до 148 (87±25) мл/мин. У 14% больных выявлена гиперфильтрация. В литературе имеются указания на преобладание гиперфильтрации на ранних стадиях АГ [8]. При корреляционном анализе было подтверждено наличие возрастзависимого снижения СКФ (R=-0,38, p=0,02), показанного в фундаментальных исследованиях [8, 9]. Зависимости СКФ от уровня АДкл. не выявлено, однако имелась отрицательная корреляция с уровнем креатинина плазмы (R=-0,46, p<0,05), что свидетельствует о компенсаторном характере гиперфильтрации, направленном на уменьшение объема циркулирующей крови и увеличение экскреции натрия. Гиперфильтрация является основным неиммунным механизмом прогрессирования гипертонической нефропатии, ведущей со временем к снижению СКФ и повышению уровня азотистых шлаков крови [10], что подтверждается наличием отрицательной корреляционной зависимости уровня креатинина крови от СКФ. МАУ была выявлена у 75% больных. Суточная экскреция альбумина составила 53±25 (5–290) мг/сут. Выраженность МАУ нарастала с увеличением тяжести АГ (R=0,57, p=0,003) от 37±14 мг/сут при I степени до 59±29 мг/сут при II степени тяжести АГ (p=0,003).

Рисунок 2. Динамика МАУ на фоне терапии фиксированной комбинацией лизиноприла с ГХТ (Ирузид;n=36)

Лечение фиксированной комбинацией лизиноприла с ГХТ привело к снижению уровня МАУ (рис. 2) более чем в 2 раза (?МАУ=-33±24 мг/сут; p<0,001), а также увеличению СКФ с 80±17 до 109±18 мл/мин (?СКФ=29±18 мл/мин, p<0,001) у больных с исходно нормальной СКФ и уменьшению СКФ с 142±12 до 134±12 мл/мин (?СКФ=8±15 мл/мин; p<0,05) при исходной гиперфильтрации (рис. 3). Разнонаправленное влияние терапии на СКФ у больных с исходно нормальной и повышенной СКФ является положительным моментом, поскольку гиперфильтрация в настоящее время рассматривается как основной неиммунный механизм развития нефросклероза, что ведет к прогрессированию АГ [11] и развитию почечной недостаточности. Отсутствие снижения СКФ на фоне антигипертензивной терапии у больных без гиперфильтрации свидетельствует об отчетливом нефропротективном эффекте терапии. Реабсорбция на фоне терапии значимо не изменялась. Снижение уровня МАУ за 16 нед терапии произошло у всех больных (100%); исходно повышенный уровень МАУ нормализовался у 82% больных.

рисунок 3. Динамика СКФ в зависимости от ее исходного уровня на фоне терапии фиксированной комбинацией лизиноприла с ГХТ (n=36)

Считается, что наиболее эффективно способна уменьшать МАУ терапия ИАПФ и БРА при сохранении или повышении исходного уровня СКФ [12, 13]. Биохимические показатели крови (калий, натрий, глюкоза, АлАТ, АсАТ) на фоне терапии обоими препаратами достоверно не изменялись. Переносимость терапии лизиноприлом и его фиксированной комбинации с ГХТ была хорошей, различий по переносимости не выявлено.

Нежелательные явления в виде сухого кашля были зарегистрированы у 1 больного, имели легкую степень выраженности и прошли самостоятельно после отмены препарата.

Заключение

1. Монотерапия лизиноприлом (Ирумед®) в дозе 10–20 мг/сут позволяет достичь и сохранить целевой уровень АД у 37% больных. При недостаточном снижении АД на фоне монотерапии данным препаратом антигипертензивный эффект последнего может быть потенцирован добавлением 12,5–25 мг ГХТ (в виде фиксированной комбинации – препарат Ирузид®).
2. Лечение Ирузидом® позволяет достичь целевого уровня АД у 95% пациентов с АГ I–II степени тяжести.
3. Больные, оказавшиеся нечувствительными к монотерапии Ирумедом®, характеризуются более высоким уровнем ДАД и более выраженными функциональными изменениями почек (больший уровень креатинина крови и МАУ, меньшая СКФ).
4. Терапия Ирумедом® и Ирузидом® оказывает нефропротективное действие, заключающееся в значимом уменьшении выраженности МАУ и корригирующем воздействии на СКФ.

Литература
1. Schlessinger SD, Tankersey MR, Crtis JJ. Clinical documentation or endstage renal disease due to hypertension. Am J Kidney Dis 1994; 23: 655–60.
2. Mogensen CE, Keane WF, Bennett IH et al. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. Lancet 1995; 346: 1080–4.
3. Титов В.Н., Тарасов А.В. Микроальбуминурия: патофизиология, диагностическое значение и методы исследования. Тер. арх. 1988; 134–140.
4. Orth SR, Ritz E. Adverse effect of smoking on renal function in the general population: are men at higher risk? Am J Kidney Dis. 2002; 40 (4): 864–6.
5. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция артериальной гипертонии ВНОК. Москва,
2004 г. Кардиоваскул. тер. и проф. (Прил.).
6. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике. Артериальн. гипертенз. 2001; 3–14.
7. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. Г.Г.Арабидзе, О.Ю.Атькова. М., 1997.
8. Brenner B., Hemodynamically mediated glomerular injury and the progressive nature of kidney disease. Kidney Int 1983; 23: 647–55.
9. Тиц Н.У. Клиническая оценка лабораторных тестов: Пер. с англ. М.: Медицина, 1986.
10. Sommers SC, Melamed J. Renal pathology of essential hypertension. Am J Hypertens 1990; 3 (7): 583–7.
11. Lozance L, Zafirovska K, Bogdanovska S. Renal dysfunction and early differences in 24-hour ABPM in subjects predisposed for essential hypertension. Srp Arh Celok Lek 1996; 124: 197–9.
12. Redon J, Miralles A, Pascual JM et al. Hyperinsulinemia as a determinant of microalbuminuria in essential hypertension. J Hypertens 1997; 15: 79–86.
13. Toto R, Shultz P, Raij L. Eficacy and tolerability of losartan in hypertensive patients with renal impairment. Hypertension 1998; 31: 684–91.

Комментирование закрыто.