Влияния на показатели инсулино- и лептинорезистентности ИАПФ лизиноприла у лиц с метаболическим синдромом

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) типа 2. Основными компонентами МС являются артериальная гипертензия (АГ), ожирение, нарушения углеводного и липидного обмена. В настоящее время в большинстве стран мира наблюдается тенденция роста заболеваемости МС. Прогностическое значение МС определяется мощным влиянием многочисленных факторов кардиоваскулярного риска, коррекция которых представляется важным направлением лечебно-профилактических мероприятий. Не вызывает сомнений тезис о том, что коррекция уровня артериального давления (АД) при МС должна проводиться параллельно с тщательным контролем уровня глюкозы плазмы, общего холестерина, массы тела и других факторов риска [1–3].

Антигипертензивный профиль и влияния на показатели инсулино- и лептинорезистентности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла у лиц с метаболическим синдромом

Именно с этих позиций должен производиться и выбор антигипертензивного препарата для лечения пациентов с МС. В ряде исследований отмечено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) обладают способностью снижать уровень гликемии и повышать чувствительность тканей к инсулину [4]. Указанные особенности позволяют рассматривать данный препарат в качестве средства выбора при лечении лиц с метаболическими факторами риска.

Проведенное исследование было направлено на оценку антигипертензивной эффективности и характера влияния на показатели углеводного обмена (уровни гликемии и инсулинемии), а также уровень лептина в крови ИАПФ лизиноприла (Ирумед®, БЕЛУПО) у больных с АГ и МС.

Материалы и методы

В исследование были включены 28 больных (18 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 44 до 69 лет (средний возраст 53,6±6,2 года) с длительностью АГ 14,2±3,7 года (2–25 лет), с ожирением (индекс массы тела – ИМТ от 30 до 44,5 кг/м2, в среднем 34,2±3,1 кг/м2) и отношением окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) 0,89±0,05 (0,79–1,03).

Измеренный методом Короткова уровень систолического АД (САДкл) составил 154,6±23,7 мм рт. ст., диастолического АД (ДАДкл) – 93,9±9,6 мм рт. ст. При суточном мониторировании АД (СМАД) среднесуточное САД составило 144,2±17,0 мм рт. ст., среднесуточное ДАД – 85,4±7,1 мм рт. ст.

Уровень глюкозы в плазме натощак составил 6,0±0,9 ммоль/л (4,9–8,2 ммоль/л), после приема 75 г сухой глюкозы – 7,7±2,6 ммоль/л (4,8–10,7 ммоль/л).

В качестве антигипертензивного средства больным был назначен лизиноприл (Ирумед) в дозе 10–40 мг/сут. Перед началом лечения лизиноприлом пациентам на 2 нед отменялась ранее назначенная антигипертензивная терапия. Включенные в исследование пациенты получали лизиноприл в виде монотерапии; комбинации с другими антигипертензивными средствами не допускалось.

Сбор анамнестических данных и клиническое обследование больного проводились при включении пациентов в исследование, а также в конце контрольного периода, через 2, 6 и 12 нед терапии. Во время 3-го и 4-го визитов при уровне АД 140/90 мм рт. ст. и выше (по данным АДкл) дозу лизиноприла увеличивали до 30–40 мг/сут.

Клиническое артериальное давление (АДкл) определяли как среднее трех измерений АД ртутным сфигмоманометром по методу Короткова, выполненных в положении обследуемого сидя после 5 мин отдыха при отсутствии терапии или через 2–3 ч после приема препарата.

СМАД проводилось с помощью прибора «CardioTens-01″ («Mediteck», Венгрия). Средняя продолжительность мониторирования составила 240,5 ч. В период с 10:00 до 22:00 АД регистрировалось каждые 15 мин, с 22:00 до 5:00 – каждые 30 мин, с 5:00 до 10:00 – каждые 10 мин.

При проведении СМАД оценивали такие параметры, как среднесуточный, среднедневной, средненочной уровни САД и ДАД, а также показатели нагрузки давлением (индекс времени и индекс площади гипертонии), вариабельности АД и вычисляли суточный индекс. Уровень среднесуточного АД, равный 130 мм рт. ст. и более для САД и равный 80 мм рт. ст. и более для ДАД, рассматривался как повышенный.

Оценка параметров углеводного обмена и инсулинемии включала проведение перорального глюкозотолерантного теста (ГТТ) с параллельным определением уров­ня глюкозы и инсулина в сыворотке крови натощак и на 30, 60-й и 120-й минутах ГТТ.

Уровень глюкозы крови определялся глюкозооксидазным методом. Уровень инсулина в сыворотке крови определялся радио­иммунологическим методом с использованием наборов реактивов РИО-ИНС-ПГ1251. Определение уровня лептина производили в венозной крови, забор которой производился утром натощак после 12-часового перерыва между приемами пищи. Концентрацию лептина опрелеляли методом иммуноферментного анализа.

Статистический анализ прово­дили с помощью программ «Exel 7.0″ и «BIOSTAT». Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде MSD.

Результаты и их обсуждение

Согласно результатам клинических измерений АД назначение лизиноприла больным АГ с МС сопровождалось достоверным снижением уровня как САД, так и ДАД (табл. 1). Целевой уровень АД ниже 140/90 мм рт. ст. достигнут у 86% пациентов.

Динамика показателей СМАД подтверждают вывод о выраженной антигипертензивной эффективности лизиноприла (табл. 2) в отношении САД и ДАД в течение суток в целом, а также отдельных временных периодов. Существенного изменения суточного индекса на фоне терапии лизиноприлом не произошло.

Таблица исследования ИрумедНаряду с этим отмечено снижение среднего гемодинамического АД, характеризующего гемодинамическую нагрузку в микроциркуляторной системе, а также уровня пульсового АД – значимого предиктора неблагоприятного прогноза при гипертонической болезни. Снизилась вариабельность САД и ДАД, что отражает стабилизацию гемодинамических параметров.

Важным звеном прогрессирования сердечно-сосудистых нарушений при МС является ухудшение метаболического профиля, что следует учитывать при выборе антигипертензивных препаратов. В ряде исследований отмечено, что ИАПФ, в частности лизиноприл, обладают способностью снижать уровень гликемии и повышать чувствительность тканей к инсулину [4]. В исследовании TROPHY сравнивали эффективность монотерапии гидрохлортиазидом и лизиноприлом у больных АГ с избыточной массой тела. Оказалось, что терапия ИАПФ обеспечила контроль АД у 60%, а диуретиком – у 43% боль­ных. В группе лизиноприла у 60% нормализация АД отмечена при лечении в дозе 10 мг, 15% – 20 мг, 25% – 40 мг, а в группе гидрохлортиазида 40% больных потребовалась суточная доза 50 мг, которая в отличие от среднетерапевтических дозировок (12,5–25 мг/сут) обладает выраженными неблагоприятными метаболическими эффектами. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровни инсулина или липидный профиль, однако изменение величины глюкозы плазмы через 12 нед существенно различалось данными. в группах лизиноприла (-0,21 ммоль/л) и гидрохлортиазида (+0,31 ммоль/л). В другом исследовании у лиц с АГ и избыточной массой тела на фоне приема лизиноприла в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед отмечалось снижение уровня базального инсулина плазмы крови и пикового инсулина плазмы крови при ГТТ [5].

В нашем исследовании было выявлено статистически значимое изменение уровня постпрандиальной гликемии на фоне приема лизиноприла – снижение на 11,7%, что показано в табл. 3. Анализ влияния препарата на гиперинсулинемию – критерий инсулинорезистентности – свидетельствовал о статистически достоверном снижении постпрандиального уровня инсулина в плаз­ме на 7,7%. Это отражает важную сторону эффекта данного препа­рата, имеющую значение в контексте патогенетической терапии АГ у лиц с МС.

В последние годы интенсивно обсуждается патогенетическая роль лептинорезистентности в патогенезе абдоминального ожи­рения при МС [6]. Лептин – гормон, продуцируемый жировыми клетками, который активно участвует в регуляции массы жира в организме, контролируя чувства голода и насыщения, а также расход энергии. При МС часто развивается состояние лептинорезистентности в связи с нарушением рецепторных взаимодействий лептина. При этом регистрируется гиперлептинемия, отражающая степень выраженности данных нарушений. У данной категории пациентов повышение уровня лептина коррелирует с выраженностью ожирения, гиперинсулинемией и другими метаболическими расстройствами. Утрачивая анероксигенные свойства, лептин тем не менее в данных условиях сохраняет многие другие эффекты, в частности способность стимулировать активность нейрогуморальных систем, и данное состояние обозначается как селективная лептинорезистентность [7, 8].

У наблюдавшихся в рамках настоящего исследования пациентов уровень лептина составил 27,3±3,1 нг/мл, что было выше, чем у здоровых лиц без ожирения – 9,4 нг/мл (p<0,001). На фоне проводимой терапии лизиноприлом констатировано достоверное снижение уровня лептинемии до 21,8±3,2 нг/мл, что тем не менее не сопровождалось достоверным изменением показателя ИМТ.

Проблеме взаимоотношений лептина и инсулина уделяется большое внимание [9]. Известно, например, что в условиях гиперлептинемии происходит подавление выработки инсулина клетками поджелудочной железы. Инсулин в свою очередь стиму­лирует выработку лептина жировой тканью. У больных инсулиномой, как и у других пациентов с высоким содержанием инсулина в крови, отмечено высокое содержание лептина в сыворотке, которое достоверно снижалось после хирургического лечения. У лиц с СД типа 2 уровень инсулина повышен, хотя чувствительность к инсулину снижена, т.е. имеет место состояние инсулинорезистентности. Подобным образом изменяется и метаболизм лептина. Лептинорезистентность при СД типа 2 довольно часто ассоциирована с инсулинорезистентностью. В условиях лептинорезистентности происходит нарушение физиологической регуляции выработки инсулина, что может привести к развитию гиперинсулинемии и способствовать манифестации СД типа 2 у лиц с избыточной массой тела [10, 11].

irumed - ирумедПредставленные данные свидетельствуют о том, что значение гиперлептинемии при МС выходит за рамки участия данного гормона в патогенезе ожирения.

Уровень лептина тесно коррелирует не только с ИМТ, но и с уровнем АД, активностью ангиотензина II и норадреналина плазмы, что, по мнению И.Е.Чазовой и В.Б.Мычки (2002 г.), указывает на возможность существования патогенетической взаимосвязи гиперлептинемии, активации нейрогуморальных систем и АГ у больных с ожирением [12].

Кроме того, установлено, что уровень лептина в плазме, положительно коррелирующий с массой жировой ткани, является независимым фактором сердечно-сосудистого риска [13].

Результаты нашего исследования свидетельствуют о положительном влиянии ИАПФ лизиноприла на показатели углеводного обмена и величину лептина у больных АГ и МС.

Важно отметить хорошую переносимость препарата. Назначение лизиноприла редко сопровождалось развитием побочных эффектов, требовавших его отмены. В частности, у 1 больного на фоне приема лизиноприла отмечено развитие ал­лергической реакции по типу крапивницы, у 2 – сухой кашель.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что при выборе средств антигипертензивной терапии лиц с МС необходимо учитывать как гемодинамическую эффективность антигипертензивных препаратов, так и особенности их влияния на состояние углеводного обмена и чувствительность тканей к инсулину. ИАПФ, в частности лизиноприл, оказывающий выраженный антигипертензивный эффект и повышающий чувствительность тканей к инсулину, должен рассматриваться как препарат выбора у данной категории пациентов.

Выводы

1. Лечение ИАПФ лизиноприлом (Ирумед®) характеризуется выраженным и стабильным антигипертензивным эффектом, позволяющим достичь целевого уровня АД у 86% пациентов.

2. Длительное лечение лизиноприлом (Ирумед®) безопасно и отличается низкой частотой развития побочных эффектов

3. Лизиноприл (Ирумед®) улучшает показатели угдеводного обмена, уменьшает степень инсулинорезистентности и лептинорезистенстности, которые являются ключевыми характеристиками МС.

Литература

  1. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваск. тер. и проф. 2007; 6 (Прил. 2): 1–26.
  2. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома. Сердце. 2005; 4 (5): 232–5
  3. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112 (17): 2735–52.
  4. Небиеридзе Д.В. Антигипертензивная терапия: метаболические и сосудистые эффекты. Качество жизни. Медицина. 2005; 3 (10): 61–6.
  5. Reisin E. Lisinopril Versus Hydrochlorothiazide in Obese Hypertensive Patients. Hypertension 1997; 30: 140–5.
  6. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии. Сердце. 2005; 4 (5): 236–42.
  7. Trimarco B. Метаболический синдром. Гиперреактивность симпатической нервной системы и сердечно-сосудистые заболевания. 2004; 7: 3–6.
  8. Tuomilehto J, Rupp H. Роль симпатической нервной системы в развитии артериальной гипертонии в период менопаузы. Обзоры клин. карди­ол. 2005; 3: 2–4.
  9. Bergman RN, Van Citters GW, Mittelman SD et al. Central role of the adipocyte in the metabolic syndrome. J Investig Med 2001; 49: 119–26.
  10. Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003; 9: 237–52.
  11. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–28.
  12. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Артериальная гипертензия. 2002; 1: 7–10.
  13. Alberti KG, Zimmet PZ, Shaw J, IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: Metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059–62.

Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов №1
Частные аспекты диагностики лечения артериальной гипертензии

Комментирование закрыто.