Обсуждение — Сравнительный анализ антигипертензивного и метаболических эффектов ингибиторов АПФ при монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом.

Обсуждение

Главной задачей клинического исследования являлось изучение динамики уровня артериального давления (АД) и метаболических показателей на фоне двух видов АГТ у лиц, страдающих АГ (артериальная гипертония) и метаболическими нарушениями.

Актуальность этой проблемы обусловлена двумя причинами. Во-первых, АГ имеет широкое распространение, так как около 40% взрослого населения страны страдают повышенным АД. Среди больных АГ только 22% мужчин и 46% женщин принимают АГП, а достижение эффекта от терапии происходит в еще меньшем количестве случаев – в 6 и 17% соответственно.

С другой стороны, в реальной практике большинство пациентов с АГ имеют другие факторы риска ССЗ. В большинстве случаев это метаболические факторы риска, к числу которых относятся абдоминальное ожирение, дислипидемия (повышенный уровень ТГ, ХС ЛПНП и низкий уровень ХС ЛПВП) и нарушение углеводного обмена [10].

Выбор АГТ у пациентов с метаболическими нарушениями, в том числе СД, является важной задачей в практическом здравоохранении. Согласно положению Европейских и Российских национальных рекомендаций по АГ в состав КАГТ у больных с метаболическими нарушениями должны входить ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (класс рекомендаций I и уровень доказательства A) [5].

В настоящем исследовании изучалась эффективность двух видов АГП: ИАПФ и комбинированных препаратов с фиксированными дозами ИАПФ и диуретиков. В последние годы интерес к фиксированным комбинациям АГП заметно увеличился в связи с тем, что они обладают дополнительным антигипертензивным эффектом, позволяют снизить побочные эффекты отдельно взятых компонентов этих комбинаций и такая форма препарата позитивно влияет на приверженность пациентов терапии.

Логично, что пациентам с высоким риском и сочетанием нескольких заболеваний рекомендуется принимать именно комбинированные формы препаратов с фиксированными дозами действующих веществ. В нашем исследовании использовали два АГП – рамиприл и Ирузид, которые имеют разные дозировки, что позволяло нам менять режим терапии при недостижении целевых уровней АД.

Уровни САД и ДАД до лечения между группами не различались. К концу лечения большинство пациентов получали высокие дозы указанных АГП: в 1-й группе 67% пациентов получали рамиприл в дозе 10 мг, во 2-й группе 50% больных получали Ирузид, содержащий 20 мг лизиноприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Это способствовало выраженному снижению АД и достижению целевых уровней АД в обеих группах пациентов: в группе монотерапии рамиприлом – у 76% пациентов, в группе Ирузида – у 85% пациентов.

Полученные результаты согласуются с данными российских и зарубежных исследователей. В российском исследование ДОГМА у лиц с АГ 1–3-й степени и высоким сердечно-сосудистым риском при использовании фиксированной комбинации эналаприла (20 мг) и гидрохлоротиазида (12,5 мг) целевые уровни АД были достигнуты у 78,4% пациентов.

В другом исследовании ИРИС у пациентов с АГ 1–2-й степени применение Ирузида на протяжении 16–18 нед позволило достигнуть целевого уровня АД в 95% случаев [11].

Одной из важных проблем длительного применения АГТ являются ее метаболические эффекты [7]. Известно, что ИАПФ, так же как и блокаторы рецепторов к ангиотензину II, оказывают слабоположительное или нейтральное метаболическое действие, тогда как тиазидные диуретики при монотерапии могут негативно влиять на метаболические факторы риска и это влияние носит дозозависимый характер [4]. В настоящем исследовании изучали влияние двух видов АГТ на параметры липидного спектра крови, углеводного обмена, а также на концентрацию мочевой кислоты и калия у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. В ходе исследования продемонстрировано, что лечение рамиприлом ассоциируется со статистически значимым снижением содержания ХС ЛПНП. АГТ с последовательным увеличением дозы Ирузида привела к достоверному снижению концентрации ТГ.

Необходимо отметить, что исходно большинство пациентов имели мягкую гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию. Полагают, что усиленный синтез эндогенных ТГ и апоВ (основного структурного и функционального белка ЛПНП) при ИР индуцирован повышенной концентрацией в плазме крови свободных жирных кислот и глюкозы. ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину за счет снижения уровня ангиотензина II и увеличения содержание кининов, вследствие которых возможно некоторое улучшение липидного профиля у больных с метаболическими нарушениями [12]. По мнению экспертов, при применении комбинации ИАПФ с диуретиками могут нивелироваться отрицательные метаболические влияния последнего, в результате чего суммарный эффект становится нейтральным или слабоположительным при лечении пациентов с АГ без СД или в сочетании с СД типа 2 [7].

В нашем исследовании около 40% пациентов с АГ имели ранние нарушения углеводного обмена (у каждого четвертого пациента выявлено нарушение толерантности к глюкозе). На фоне двух видов АГТ уровни глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки не подверглись изменению.

ИАПФ блокируют конверсию ангиотензина I в ангиотензин II, что приводит к снижению концентрации последнего в циркулирующем русле, а также органах и тканях. В 2004 г. T.Lau и соавт. доказали существование локальной ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензиногена, АПФ, ангиотензиновых рецепторов) непосредственно в ?-клетках поджелудочной железы [13]. В их работах показано, что ангиотензин II специфически блокирует секрецию инсулина ?-клетками поджелудочной железы путем соединения с рецепторами к ангиотензину.

Кроме того, ангиотензин II может воздействовать на уровень глюкозы в крови через индукцию биологически активных субстратов (цитокинов и факторов роста), активацию симпатоадреналовой системы, снижение кровотока в ткани поджелудочной железы. Все это приводит к нарушению функции поджелудочной железы и секреции инсулина. Ангиотензин II ингибирует дифференциацию адипоцитов, а низкая концентрация адипонектина ассоциируется с ИР.

Следовательно, ингибирование активности ренин-ангиотензиновой системы уменьшает выраженность нарушений углеводного обмена. В последние годы обсуждается другой механизм действия ИАПФ – улучшение инсулин-чувствительности через воздействие на PPARg-рецепторы, отвечающие за обмен углеводов на генетическом уровне.

По данным литературы, диуретики, в частности тиазидные, имеют некоторый диабетогенный эффект, что связано с их калийвыводящим действием. Потеря внеклеточного и внутриклеточного калия в ?-клетках поджелудочной железы приводит к нарушению секреции инсулина и, соответственно, к гипергликемии [14]. Данные о влиянии КАГТ на показатели углеводного обмена малочисленны. Однако при комбинации диуретиков с ИАПФ за счет калийсберегающего действия последнего вероятность диабетогенного эффекта диуретиков снижается.

В последние годы проблема сексуальных нарушений у пациентов с ССЗ является предметом активного обсуждения [15]. С одной стороны, несомненна связь с ССЗ, так как среди мужчин, страдающих АГ, эректильная дисфункция выявляется в 32% случаев, а у страдающих ишемической болезнью сердца – в 75% случаев [16]. С другой стороны, некоторые кардиологические препараты, в том числе антигипертензивные, могут ухудшать ЭФ. К числу этих препаратов относятся диуретики, ?-адреноблокаторы и симпатолитики. Влияние ИАПФ на ЭФ является недостаточно изученным.

Однако существует мнение, что у больных, получающих АГП, механизм действия которых направлен на блокирование ренин-ангиотензиновой системы, вероятность развития эректильной дисфункции меньше [17].

В последние годы появились публикации о том, что селективные ?-адреноблокаторы в средних терапевтических дозах, а также тиазидные диуретики в малых дозах (например, гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг) несущественно влияют на ЭФ. Учитывая актуальность влияния АГТ на ЭФ у мужчин, страдающих АГ, мы включили изучение этого вопроса в задачи нашего исследования.

Для оценки сексуального здоровья мужчин мы использовали наиболее широко распространенную шкалу – МИЭФ, состоящую из 5 вопросов [8]. В нашем исследовании исходно каждый третий мужчина имел эректильную дисфункцию, у большинства из обследованных обнаружены легкая и умеренно легкая степени нарушения ЭФ. У мужчин, страдающих АГ и метаболическими нарушениями, 6-месячная АГТ с применением ИАПФ в монотерапии и в комбинации с диуретиками не ухудшила ЭФ. Влияние КАГТ на ЭФ было сопоставимо с таковым монотерапии ИАПФ.

Сравнительный анализ антигипертензивного и метаболических эффектов ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом.

М.Н.Мамедов, М.В.Строева
ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий
Мамедов Мехман Ниязи оглы – д-р мед. наук, рук. лаб. оценки и коррекции риска хронических неинфекционных заболеваний ГНИЦ ПМ (mmamedov@gnicpm.ru)
Строева Марина Викторовна – соискательница лаб. оценки и коррекции риска хронических неинфекционных заболеваний ГНИЦ ПМ (stroylive@mail.ru)


Литература
1. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 1996; 275: 1571–76.
2. MacMahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure stroke coronary heart disease. Part 1 prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765–74.
3. European Guidelines of CVD prevention in clinical practice. 3rd edition. Eur J Prevention Rehabilitation 2003; 10 (Suppl.
1): S1–78.
4. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Артериальная гипертония в клинической практике врача: современная стратегия диагностики и лечения. Качество жизни. 2005; 3 (10): 10–6.
5. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии.
2008; 2: 93–123.
6. Padwal R, Laupacis A. Antihypertensive therapy and incidence of the type 2 diabetes: a systematic review.
Diabetes Care 2005; 27: 247–55.
7. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. М., 2005; с. 66–71.
8. Rosen RC, Riley A, Wagner G et al. The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822–30.
9. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28 (7): 412–9.
10. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. РКЖ. 2006; 4: 45–50.
11. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Платонова Е.В. Российские клинические и эпидемиологические исследования в кардиологии. Справочник
. Вып. 1. М., 2010.
12. Berne C, Pollare T, Lithell H. Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors. Diabetes Care 1991; 14 (suppl. 4): 39–47.
13. Lau T, Carlsson PO, Leung PS. Evidence for a local angiotensin-generation system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets. Diabetologia 2004; 47: 240–8.
14.
Недогода С.В., Чаляби Т.А., Брель У.А. и др. Возможности достижения целевого артериального давления у больных артериальной гипертензией с использованием фиксированной комбинации эналаприла малеата с гипотиазидом. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 7 (6): 18–24.
15. Мамедов М.Н. Стратегия единого подхода к диагностике и лечению эректильной дисфункции, андроген-дефицитного состояния и сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2009; с. 43–62.
16. Верткин А.Л. Эректильная дисфункция в практике врачакардиолога. Рус
. мед. журн. 2003; 11 (19): 2–4.
17. Fogari R, Zoppi A. Effects of antihypertensive therapy on sexual activity in hypertensive men. Curr Hypertens Rep 2002; 4 (3): 202–10.

Комментирование закрыто.