Новый ?1-адреноблокатор с вазодилятирующим эффектом Бинелол

Новый ?1-адреноблокатор с вазодилятирующим эффектом Бинелол®: антигипертензивные, микроциркуляторные и метаболические эффекты.

Бета-адреноблокаторы  (БАБ) почти 50 лет используются в клинической практике. В настоящее время без БАБ  невозможно  представить лечение широкого круга  кардиологических больных — с АГ (артериальная гипертония),  ИБС, хронической сердечной недостаточностью. Вместе с тем,  в последние годы широко обсуждается вопрос отрицательных метаболических эффектов БАБ. К негативным эффектам БАБ и диуретиков  относят усугубление инсулинорезистентности, ухудшение липидного профиля и снижение толерантности к глюкозе.

Еще в начале 90-х годов на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболические эффекты антигипертензивных препаратов могут оказать влияние на эффективность терапии в долгосрочной перспективе  (1,2). Положительный эффект от снижения АД может конкурировать с  продиабетогенным эффектом антигипертензивной терапии на фоне применения некоторых БАБ. В результате  возрастает риск развития  сахарного диабета (СД), а в долгосрочной перспективе  и — ССО. Особенно это актуально для пациентов с метаболическими нарушениями и СД 2 типа.

Дальнейшие исследования показали, что другие классы препаратов — антагонисты кальция,  ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокторы ренин-ангиотензина (БРА)  являются, как минимум,  метаболически нейтральными. Более того, в опубликованном 2007 году мета-анализе  22 исследований, который включал более чем 160 000 пациентов,  было установлено, что применение БАБ  и диуретиков ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем плацебо. В этом же мета — анализе было выявлено, что наименьший риск развития СД имеют  ИАПФ и БРА (3).

Тема отрицательных метаболических эффектов некоторых БАБ (в основном Атенолола) в настоящее время используется некоторыми учеными для ограничения их применения этого класса препаратов в клинической практике.

Например, ряд авторов предлагают изъять   БАБ  вообще  из арсенала лечения пациентов с неосложненной АГ, оставляя этот класс препаратов только в целях вторичной профилактики (4). Дальше всех в этом отношении зашли эксперты Британских рекомендаций по лечению АГ, выпущенных в 2006 году. В этом документе рекомендуется  использовать БАБ для лечения АГ в качестве средств четвертой линии (5).

Как же быть практическому врачу в сложившейся ситуации? Появляющаяся в последнее время критика БАБ отдельными исследователями не должна  вводить в заблуждение практического врача, который всегда должен задавать себе вопрос — о каких БАБ идет речь.

Действительно ряд БАБ, особенно неселективные и малоселективные (Атенолол),   обладают отрицательными метаболическими  эффектами и в ряде клинических  ситуаций не могут быть использованы (метаболические нарушения, ХОБЛ, периферический  атеросклероз).

Вместе с тем, современные суперселективные БАБ  не обладают указанными отрицательными эффектами, а наоборот, проявляют положительные метаболические эффекты (небиволол) и могут широко использоваться в клинической практике, в том числе и при неосложненной АГ.

Таким образом, относительно применения БАБ в клинической практике  необходимо занять взвешенную позицию. Именно такая позиция отражена в пересмотре   Европейских рекомендаций  по лечению АГ 2009 года (6). В этом документе, сказано, что отрицательные метаболические эффекты  в меньшей степени распространяются на современные БАБ. Особое предпочтение отдается бета-блокаторам   с вазодилятирующим эффектом — небивололу  и карведилолу.

Чтобы понять особое значение бета-блокаторов с вазодилятирующим эффектом необходимо вспомнить  почему обычные бета-блокаторы, особенно неселективные вызывают отрицательные метаболические эффекты. Неселективные  бета-блокаторы по определению  вызывают спазм периферических сосудов и приводят к снижению кровотока в системе микроциркуляции. Это в свою очередь приводит к неадекватной утилизации глюкозы клетками мышц, развитию компенсаторной гиперинсулинемии,  инсулинорезистентности  и усугублению нарушений липидного и углеводного обмена.(рис.1.).

усугубление нарушений липидного и углеводного обмена

Учитывая   вазодилятирующий эффект небиволола логично ожидать  улучшения  в системе микроциркуляции, снижения инсулинорезистентности и благоприятных метаболических эффектов.

В исследованиях было показано, что  небиволол в отличие от метопролола  повышает  чувствительность тканей к инсулину (7 ).

В связи с вышеизложенным было запланировано  исследование по  изучению антигипертензивного, микроциркуляторных и метаболических эффектов  препарата  Бинелол® (небиволол 5 мг, БЕЛУПО Хорватия/Специфар Греция), который  недавно появился на отечественном рынке.

Краткий дизайн исследования

В открытое исследование были  включены 30 пациентов с мягкой и умеренной     АГ. Пациенты были либо с первые выявленной АГ или леченые нерегулярно с высоким риском ( шкале SCORE 5% и выше или по системе стратификации риска АГ). В исследовании не включались пациенты с недостаточностью  кровообращения II и более ФК по NYHA,ИБС, стенокардия II ФК и более, симптоматической артериальной  гипертонией, почечной  недостаточностью, сахарным  диабетом  1 типа, декомпенсированным  СД 2 типа на фоне приёма гипогликемических препаратов, любыми  нарушениями  ритма сердца, требующие медикаментозной терапии,  AV блокадой  II или III ст.,

В течение 3-х месяцев пациентам  назначался   препарат Бинелол® начиная с дозы  5 мг 1 раз в сутки. При недостижении целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст )  или недостаточном антигипертензивном эффекте (снижении САД и ДАД менее чем  на 10% и более от исходного уровня.)  дозу  препарата Бинелол® увеличивали  до 7,5 -10 мг  1 раз в сутки по усмотрению врача через 4 недели  лечения.  На 8-й неделе терапии, больной приходил на  плановый визит для оценки антигипертензивного  эффекта терапии, приверженности к лечению, измерения АД, ЧСС,  и выявления побочных явлений. Окончательная оценка антигипертензивного эффекта  проводилась на 12 неделе терапии. У всех пациентов до  исследования  и после терапии бинелолом к концу  12 месяца  оценивались  липидные  показатели: общий холестерин  (ОХС ), триглицериды (ТГ),  липопротеиды высокой плотности( ХС ЛПВП).

Влияние препарат Бинелол® на состояние микроциркуляции  изучалось до лечения  и через 12 недель приема препарата. Исследование микроциркуляции проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии на аппарате ЛАКК-01 НПО «Лазма», Россия. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) является простым и безопасным методом изучения микроциркуляции. Метод позволяет исследовать изменения потока крови в микроциркуляторном русле при помощи лазерного излучения, используя эффект Допплера.

Метод ЛДФ является объективным, точным и дает воспроизводимые результаты.  При этом  датчик крепился на наружной поверхности предплечья, в точке, расположенной по срединной линии, на 4 см выше основания шиловидных отростков — зона  Захарьина-Геда. Она бедна артериовенозными анастомозами, поэтому кровоток в этой области менее подвержен внешним воздействиям ,что позволяет объективно оценивать состояние микроциркуляции.  В данном исследовании оценивались такие важнейшие  параметры   состояния  микроциркуляции  как   показатель микроциркуляции (ПМ) и резерв капиллярного кровотока (РКК).

Снижение ПМ происходит при спазме приносящих сосудов, снижении числа функционирующих капилляров и запустевании артериолярного звена микроциркуляции (МЦ), либо при уменьшении скорости движения эритроцитов, т. е. при явлениях стаза. Увеличение ПМ происходит при снижении  тонуса артериол  и повышении кровенаполнения в системе микроциркуляции. ПМ рассчитывается в перфузионных  единицах (перф. ед.). РКК рассчитывается по  отношению  ПМ максимального к ПМ исходному, выраженное в процентах. РКК отражает реактивность микрососудов. Снижение РКК  наблюдается как при увеличении притока в  артериолы и повышении числа функционирующих капилляров, так и при явлениях стаза и застоя.  Увеличение РКК отмечается при спастических явлениях, когда исходно большая часть микрососудов находится в нефункционирующем состоянии, но сохраняет способность к расширению в ответ на стресс. По уровню РКК можно судить о сохранности эндотелиальной функции, регулирующей сосудистую реактивность. По показателям ПМ и РКК определяется гемодинамический тип микроциркуляции, который является интегральным показателем для оценки функционирования системы микроциркуляции. Выделяют нормоциркуляторный,  спастический, гиперемический и  застойно-стазический  гемодинамические типы микроциркуляции. Подробное описание   показателей микроциркуляции  приводится в руководстве по лазерной доплеровской флоуметрии  [8].

Оценка эффективности лечения  определялась как   по динамике АД, и процента пациентов, достигших целевых уровней АД, так и динамике показателей  микроциркуляции и липидного обмена.

Результаты исследования

К концу исследования на фоне лечения препаратом Бинелол® достоверно снизилось как систолическое (САД), так и диастолическое АД (ДАД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) (рис.2). Уровни АД и ЧСС до лечения составляли: систолическое АД — 156,1±15,8 мм рт.ст., диастолическое АД — 97,9±8,8 мм рт.ст., ЧСС — 78,6±12,6 уд. в мин.,  после лечения — соответственно САД 135,65 ±12,09 мм рт.ст., ДАД 87,04±8,59 мм рт.ст., ЧСС 66,6±8,6 уд. в мин. (р<0,05). Таким образом снижение САД на фоне лечения  составило -20,45 мм.рт.ст, ДАД- 10,86 мм.рт.ст., ЧСС -12 ударов в минуту. Целевой уровень артериального давления (<140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 21 пациента (70%) на фоне лечения препаратом Бинелол®

Динамика артериального давления

Анализ динамики липидного спектра плазмы крови в результате лечения препаратом Бинелол® выявил важный в практическом плане результат: достоверное увеличение уровня ХС ЛПВП и снижение уровня ОХС  и ТГ (рис.3).

достоверное увеличение уровня ХС ЛПВП и снижение уровня ОХС  и ТГДо лечения уровень ХС ЛПВП составил 38,2±1,7 мг/дл,  ОХС —  230,1±7,6 мг/дл, ТГ — 181,9±14,9 мг/дл,  а после лечения уровень  ХС ЛПВП — 42,4±1,6 мг/дл, (р<0,05) , ОХС — 200,3±7,1 мг/дл (р<0,05),  ТГ 140,3±12,4 мг/дл (р<0,05).

При анализе  микроциркуляции  установлено, что 15 (50%) пациентов имели гиперемический тип и  12 (40%) пациентов — спастический тип  микроциркуляции. Лишь у  3 (10%) пациентов отмечался нормальный  тип микроциркуляции.

В группе пациентов со спастическим типом МЦ  после 12 недель терапии Бинелолом  отмечалось выраженное  повышение показателя микроциркуляции. ПМ до лечения составил 4,47±0,4 перф.ед., после лечения — 8,05±1,09 перф.ед. (табл.1). Это свидетельствует об улучшении притока крови в системе микроциркуляции. По данным  окклюзионной пробы  снизился исходно повышенный РКК от 357±39,8 до 229±22,6%, что составило 33±4,6% (p<0,001) (табл.1). Эти изменения  свидетельствуют об уменьшении спастических явлений, повышении числа функционирующих капилляров и улучшении перфузии тканей.

У пациентов с гиперемическим  типом МЦ фоне приема препарата Бинелол® отмечалось снижение ПМ от 7,97±1,2 перф.ед. до 5,8±0,6 перф.ед.  В данном случае, снижение ПМ  можно расценивать, как положительный момент, поскольку это свидетельствует об уменьшении явлений гиперемии. Кроме того, в этой группе пациентов отмечалось  повышение исходно сниженного РКК  от 185±19,02 до 258±30,2, что составило 40±7,6% (p<0,01) . Это может быть связано с уменьшением избыточного кровенаполнения в артериолярном звене МЦР.

Таким образом, на фоне применения Бинелола  происходят благоприятные изменения в микроциркуляторном русле у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Через  12 недель лечения препаратом Бинелол® у 83% пациентов достигнута нормализация микроциркуляции.

Заключение

Результаты данного исследования  подтверждают предположение о том, что БАБ с вазодилятирующим эффектом могут отличаться от других представителей данного класса благоприятными метаболическими эффектами.

Новый бета-блокатор с вазодилятирующим эффектом Бинелол®, обладает не только выраженным антигипертензивным  эффектом, но  и оказывает положительные метаболические эффекты и благоприятные микроциркуляторные изменения.

Благоприятные метаболические эффекты препарата Бинелол® позволяют назначать его у широкого круга больных АГ и в первую очередь у пациентов с метаболическим синдромом и СД 2 типа.

Улучшение в системе микроциркуляции  на фоне применения Бинелола может способствовать эффективному предупреждению развития сердечно-сосудистых осложнений в перспективе.

М.Б.Спасская, Г.Р.Кулиева, А.С.Сафарян, Н.С.Иванишина
ФГУ ГНИЦПМ Росмедтехнологии, г.Москва
Мединцентр   Главупдк  при МИД России, г.Москва


Литература
1.Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Science press 1994, London.
2.Collins R, Peto R, MacMahon S, et al: Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II : Effects of short term-reductions  of blood pressure — an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context. Lancet 1990, 335; 827-838.
3. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet  2007;  369: 210-207. МA
4. Beevers D.G.   The end of beta-blockers for uncomplicated hypertension? //Lancet.- 2005, 366; 1510-1512.
5. Hepertension : management of hypertension in adults in primary care. NICE. /BHS .June  2006. nice.org.uk/CGO34.GL
6. Европейские рекомендации 2009  г.
7. Celik T, Iyisoy A, Kursakioglu H,  et.al .Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress,insulin resistance,plasma adinopectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006; 24:591-596
8. Лазерная допплеровская  флоуметрия  микроциркуляции крови. Под редакцией А.И. Крупаткина, В.В. Сидорова. Руководство для врачей. Медицина. 2005.

Комментирование закрыто.